中国创新药破局之样本：君实生物的三重预期差
本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何投资建议。
2010年是中国医药产业的一个分水岭。在这之前，中国医药产业处于仿制药时代。“模仿式创新”，就是一个在已有靶点和机理的基础上，不侵犯原研药专利的同时对新药进行分子结构修饰，寻找作用机制类似、具有新治疗效果的药物的过程。这是中国创新药第一次进化的大环境，抓手是Fast Follow（快速跟进）。
2011年-2020年，是中国创新药崭露头角的时代。2011年，贝达药业(SZ:300558)的埃克替尼作为中国最早获批上市的国产创新药，成为医药界的一股新鲜血液。2012年前后，百济神州(HK:06160)、信达生物(HK:01801)、君实生物(HK:01877)和再鼎医药-SB(HK:09688)等专注创新药研发的新一代生物医药公司相继创立。
下一个十年，中国医药公司必须有更高的追求，再次进化，从Me-too到Best in Class（BIC，同类最优）甚至First in Class（FIC，同类第一），才能更好的为社会和股东创造价值。
草蛇灰线其实已经显露，PD-1的医保谈判定价只是其一。其二，2021年6月，君实鼻咽癌研究从上万份投稿中入选有着“国际肿瘤学奥斯卡盛典”之称的ASCO大会重磅研究摘要（Late-breaking Abstract，LBA）并在全体大会做口头报告，这是一项中国医药界的记录，为中国医药界做BIC和FIC坚定了信心。其三，2021年7月NMPA直属单位“药品审评中心”发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的征求意见稿，鼓励BIC和FIC新药的导向不言而喻。
朝着向BIC和FIC进化的背景下，如何看待当前的创新药主力军——新生代生物医药公司？我们认为存在3个预期差。
01
三重预期差
【1】宏观的预期差
中国的医药产业必然会在全球竞争中占据非常重要地位的趋势，其逻辑与中国工业崛起的逻辑如出一辙。
近50年全球工业体系发生了两次大转移：从美国到日德，再从日德向中国转移，促使产业转移的核心要素是人力成本优势——中国的庞大人口规模之下的技术工人红利和工程师红利。在医药行业，过去20年中国高校大概培养了520万和生物制药相关的毕业生，远超美国、欧洲国家和印度的总和，这直接带来新药研发的成本优势。
与此同时，幅员辽阔和人口规模庞大也带来极高的商业纵深。中国是世界唯一一个有完整工业体系的国家，任何产品都能在本土生产，产业间的协同进一步降低成本，进而提高研发能力。而在医药行业，最大的规模效应是大数法则决定了14亿人口会产生更多临床入组数据，商业空间更高。
所以我们认为中国医药企业在本土磨练出核心竞争力之后，会在海外市场有更大的作为。
【2】行业的预期差
拿PD-1举例，媒体总是爱报道行业如何的红海，这需要区分来看：对大部分企业确实是红海，但对于研发能力强的公司其实远远谈不上红海。
原因可以从“广度”、“深度”和“跨度”三个维度来解释：
广度。PD-1是广谱的，可以面向绝大多数瘤种。国内药企在PD-1布局上并不落后于欧美。跨国药厂更倾向肺癌、皮肤癌等西方高发病种，而中国人高发的食管癌、胃癌等病种其在2016年才刚起步，市场才刚刚开始演绎。
深度。PD-1虽然是广谱的，但在具体的瘤种上有效性还有很大的提升空间。1、达到“全线贯穿”，包括局部晚期、复发/转移、一线治疗和二/三线的系统治疗；2、解决高达70%的原发性和获得性耐药是免疫治疗需要解决的问题，这能进一步提高适应症能覆盖的病人。
跨度。海外还有广阔的市场，百济PD-1海外权益卖给诺华获得22亿美元，君实PD-1美国和加拿大权益卖给Coherus最高11.1亿美元，信达PD-1与礼来的全球战略合作最高可获得超10亿美元。
【3】公司的预期差
目前第1梯队的创新药公司——百济神州、君实生物、信达生物、再鼎医药等——各有特点，我们简单的来盘点一下。
百济疯狂上项目，TIGIT靶点进度全球前三，这个项目规模做的很大，市场相信它能做成，给予了最高的市值和估值。它代表了当前市场对中国创新药预期的天花板。
再鼎是License-in模式的代表，从美国生物公司拿开发权，然后利用国内成熟的CRO和大规模病患快速推进项目，然后药品上市。这条套利路线被广泛模仿，预期差空间有限。
信达能力比较全面，尤其是其比较开放，跟跨国药企礼来和罗氏都达成战略合作，善于借势且执行力比较强。四平八稳的信达，最大的预期差在于能否真正成为一家平台型公司。
就君实生物让我感觉挺意外的，2021年上半年收入21.1亿元，同比增长267.8%。这份半年报业绩，收入规模和增速都超过同属第一梯队的信达，但在二级市场上君实的估值却要低不少。另外，比财务数据更重要的是，君实披露的管线，BTLA、IL-21、CD39等一干靶点具备不俗的潜力，若后续的研发顺利，是有机会升级为FIC的。市值与内涵价值不对等，这是君实生物最大的预期差所在。
图：君实生物的研发管线，来源：半年报
实质上，君实生物的预期差，折射着市场对创新药最大的疑惑：BIC和FIC正将成为时代主流的背景下，在研发向市场转换的漫长过程中，中国的创新药公司是否有足够韧性与内功。这个问题，以君实生物为样本，值得深究。
02
第一性原理
和几位朋友聊了聊，再看了一些投资者对君实的评价，他们对于君实价值的看低有两个核心因素：1、新冠中和抗体遭遇病毒变异的“打击”；2、销售能力未成形。
这两点其实都不是问题：
关于第1点——新冠中和抗体遭遇病毒变异的“打击”，8月29日的君实生物的公告已有披露：
美国FDA已经恢复了此前暂停的君实和礼来的新冠双抗体疗法——埃特司韦单抗（礼来从君实引进的产品）+巴尼韦单抗（礼来和AbCellera合作开发的产品）。今年6月份之所以暂停这个疗法，是因为检测到病毒在美国的Gamma突变型及Beta突变型比例超过11%，并呈上升趋势。
目前Delta突变型占美国所有已确诊COVID-19病例的近96%，而上述联合疗法对Alpha突变型、Kappa突变型及Delta突变型病毒均有效。目前此联合疗法在全球超过12个国家和地区广泛使用。
关于第2点——君实的销售能力未成形的说法。其实上面已经列过的收入规模和增速已经说明问题，还有什么比财务数据更直观吗？扩大专业销售队伍的规模当然重要，也势在必行。但并不是说人数少就代表公司玩不转销售。
那么，为什么所谓的君实销售队伍未成形，但它的收入放量却能这么直观呢？套用互联网行业的说法是——产品为王，米哈游的《原神》不进一些Android应用商店也照样火爆。君实仿佛有一种魔力，总能以最快的时间研发出效果突出的产品。
不妨来看一下君实生物的里程碑：
在国内。特瑞普利单抗是首个获批上市的国产PD-1，包括黑色素瘤、鼻咽癌和尿路上皮癌三个适应症上市。
在美国。特瑞普利单抗是首个在FDA申报的国产PD-1品种，鼻咽癌和软组织肉瘤适应症获得FDA孤儿药资格认定，其中鼻咽癌适应症获FDA突破性疗法。
在全球。新冠中和抗体为国内首个获得FDA EUA授权的生物药物，与礼来的联合疗法已获美国政府价值2.1亿美元的10万剂订单。
在学术界。君实PD-1适应症鼻咽癌研究从上万份投稿中入选有着“国际肿瘤学奥斯卡盛典”之称的ASCO大会重磅研究摘要（Late-breaking Abstract，LBA）并在全体大会做口头报告，这是一项中国医药界的记录。
图：徐瑞华教授在2021年ASCO年会plenary session发言，来源：网络
君实生物取得各种里程碑的背后，是颇具特色的产品逻辑，对应上文所述行业预期差中的“广度”和“深度”：
在定位上，其PD-1产品特瑞普利单抗发力临床急需、国人高发的瘤种，制定了“小适应症+大适应症”齐头并进的临床策略，在中、美等多国开了超过15个适应症的30多项临床研究，所以有了鼻咽癌管线的脱颖而出，这是其“广度”。
与此同时，君实生物以药物和疾病机制为科学基础，寻找能与PD-1产生很好互补作用的药物进行联合用药，实现免疫系统“松刹车”、“踩油门”、“润滑油”的配合，不断提升肿瘤免疫治疗的疗效。
目前，以特瑞普利单抗作为Backbone药物（基石类药物），君实生物尝试联合用药合作的外部新药和企业超过30家，自研和引进许多具有和PD-1有协同互补效应的管线，从而形成“骨架血液”：
比如自研的全球首个进入临床的抗肿瘤BTLA单抗，在美国开展的I期研究中显示出了很明确的抑制T细胞功能作用，与PD-1具有互补作用。TIGIT、CD112R产品也是类似，还有用于肿瘤微环境调节的IL-21、CD39，以及ADC和小核酸药物等等，最新披露的44项管线亮点颇多。
比如联合阿昔替尼一线治疗黏膜黑色素瘤的临床试验申请获得FDA批准直接展开III期临床研究，比如联合紫杉醇╱顺铂一线治疗晚期或转移性食管鳞癌的sNDA获得NMPA受理。
除了采用联合用药提升肿瘤免疫的效果，君实还将其肿瘤免疫产品从后线治疗晚期患者群体，扩展到一线，再往前到围手术期的辅助/新辅助治疗，进度在国内领先，这是其“深度”。
天下武功唯快不破，只要能快速做出好产品，销售团队一时比不上第1梯队的公司，其实也不是什么大问题。毕竟，对于创新药公司来说，人们的生命和健康是其永恒追逐的“第一性原理”，更快更好的开发新药，则是对第一性原理最好的诠释。
我们认为市场更应该关注的是，君实是怎么做到又快又好产出，这一鲜明的特点是否能持续？
03
借假修真
要回到君实生物的“快”，我们认为应该跳出这家公司，功夫都在诗外，从整个中国医药研发的核心能力着眼。当一家着力打磨全行业都欠缺的能力时，它没法不快。
医药研发可简单划分为三部分：1基础研究，2转化医学，3临床研究。
中国基础研究能力不弱，2004年-2020年中国发表CNS论文（《细胞》、《自然》及《科学》三大顶级科学期刊）数量从4篇增长到150多篇。中国的临床研究能力也不弱，临床顶级PI（Principal investigator）+中国庞大的患者群体，在全球范围内都是重要的存在。
但基础研究和临床研究之间存在死亡峡谷，需要转化医学（通常指从靶标确立到人体概念验证的IIa期临床阶段）去连接它们形成“飞轮效应”——根据临床现象反馈给基础研究，根据基础研究再进一步进行临床验证，在验证假设的闭环中不断提高，找到更好地解决方案。
转化医学是中国医药界最大的短板，不把这一研究机制做实做透，想要又快有好的做出BIC和FIC新药是不可能的。即使强行做出来了，也是不被外界认可的产物。比如溶瘤病毒疗法“安柯瑞”，也是FIC。如果效果真的好，必定会有大批药企来Fast Follow，而不是门可罗雀。
君实生物是怎么提升转化医学能力的呢？
1）重视程度。君实招股书里写道：“我们旨在通过源头创新来开发首创(First in class)或同类最优（Best in class）的药物，并成为转化医学领域的先锋。”明确的把转化医学作为重点，这在其他第1梯队的创新药公司的招股书里是看不到的。
2）资本开支。君实招股书里写道：“2018年及2019年的资本开支将主要用于为兴建生产基地及成立转化医学中心”。2021年6月举行的股东大会上，君实生物董事长熊俊提到，“公司正在苏州筹建一个研究型医院，计划将它打造为一个能够支撑君实生物长期发展的医学研究转化平台”。
3）负责人能力。君实生物的转化医学负责人是姚盛（高级副总裁），在网上查到他的资料：2004年-2010年曾师从耶鲁大学的陈列平教授在梅奥医学院、约翰·霍普金斯医学院和耶鲁大学人类和转化免疫学系工作，是陈教授最优秀和最喜欢的学生之一。而这个陈教授是PD-1药物的临床开发策略和理论基础奠基人，是既懂基础研究又懂临床研究的转化医学科学家，姚盛有师承，那么君实生物的PD-1取得各种里程碑就很合理了。
4）细节。转化医学的核心课题之一是对生物标志物的研究，君实生物做临床研究的过程中很多关于生物标志物细节。比如Ⅲ期临床设计中纳入了全外显子（WES）和转录组测序（RNA-Sequence）同行很少有这么干的，需要在前期取大量的肿瘤样本用于生物标记物分析。这会给入组带来一定难度，但从长远来看Ⅲ期临床基本不会重复做，收集病人、尤其是无效人群信息，是非常难得的寻找耐药机制的机会。
君实生物打造转化医学能力，然后以产学研结合的方式合作基础研究机构（与中国科学院微生物所合作新冠中和抗体）和临床研究机构（与中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华教授合作特瑞普利单抗的鼻咽癌适应症），管线推进自然进展顺利。
对君实生物来说，从长期看，PD-1和新冠中和抗体虽然表现都不错，但这不是根本。好也罢，坏也罢，医保谈判降价也罢，美国暂停君实和礼来的新冠中和抗体也罢，都只是浮云。重要的是通过这些终将在技术进步过程中消弭的“假”，来修得“真”：磨练出一只转化医学“铁军”。
为此它可以不在意大多数药企在意的——假如COVID-2019像SARS一样几个月就退潮，新冠中和抗体的研究短期内就血本无归了。也可以在研制新冠中和抗体的过程中，加大投入的方式把抗体正常报临床的18个月时长，缩减到4个月。
这个借假修真的内核，会带来“沿途下蛋”的结果（不断的涌现出新冠中和抗体这样的产品），也会带来企业加速度实现核心能力升级的结果，这是属于君实生物的最大的预期差，也是回应市场对当前中国创新药研发与转换能力疑惑的核心路径。